Tio do editor MacMillan, sua carreira política desenvolveu-se no Partido Conservador da Câmara dos Comuns (1924-1929, 1931-1964), onde ficou conhecido por criticar a política de paz de Neville Chamberlain. Foi ministro em várias ocasiões a partir de 1942 (dos Negócios Estrangeiros em 1955 e das Finanças entre 1955 e 1957). Após a queda de Anthony Eden, provocada pela crise do Suez (1956), chefiou o governo e aproximou-se dos Estados Unidos para acalmar a irritação produzida, no governo americano, pela aventura britânica no Oriente Médio. Em 1963, falhou na tentativa de inserir a Grã-Bretanha na Comunidade Econômica Européia, devido ao veto do presidente francês, Charles de Gaulle. MacMillan demitiu-se depois do envolvimento do ministro John Profumo num escândalo sexual e de espionagem. Recebeu o título de conde de Stockton em 1984.